Specific contribution of the Lateral Entorhinal Cortex to episodic-like memory recall

Episodic memory, the extraordinary capacity to recall specific events and experiences in a particular context, relies on the entorhinal cortex (EC) as a crucial bridge connecting the hippocampus and other sensory processing regions in the brain.Traditionally, it was believed that the lateral entorhinal cortex (LEC) and its counterpart, the medial entorhinal cortex (MEC), performed distinct roles in relaying information to the hippocampus. The MEC was specialized in processing spatial information, while the LEC was thought to handle contextual details. However, recent evidence challenges this simplistic division, proposing that the LEC may have a more direct role in integrating diverse information to form a coherent experience even before reaching the hippocampus.In this study, we investigated the entorhinal cortex’s involvement in episodic-like memory processing in mice, utilizing the object-place-context-recognition task (OPCRT), a well-established behavioral paradigm for studying episodic-like memory in rodents. To identify a link between entorhinal cortex activation and memory processing, we employed the protein encoded by the immediate early gene (IEG) c-fos as a marker of neuronal activity and observed its level in the EC after executing the OPCRT. Our results showed that mice engaged in the OPCRT task exhibited a higher number of c-fos-positive cells in the LEC compared to control mice confined to their home cages. Remarkably, the increase in c-fos staining was specific to the LEC and not observed in other cortical regions like the MEC or V1, strongly supporting the notion of the LEC’s specific involvement in episodic-like memory processing.Furthermore, we observed changes in synaptic plasticity specific to the LEC circuitry. Using field excitatory post-synaptic potential (fEPSP) recordings in brain slices containing the EC, we found that mice exposed to OPCRT displayed a significant reduction in long-term potentiation (LTP) in the superficial layers of the LEC 12 hours after memory acquisition. Notably, the decrease in LTP was limited to the OPCRT group and absent in control animals, and was associated with an increase in basal synaptic transmission. Interestingly, these changes were reversible and returned to baseline 48 hours after task execution when mice could no longer recall the memory, suggesting that heightened synaptic transmission may play a crucial role in episodic memory recall.Finally, we conducted chemogenetic manipulations of LEC learning-tagged neurons, i.e. those activated during the learning phase of the paradigm. The results demonstrated that the inhibition of LEC neurons impaired the mice’s performance in the memory task, while their activation facilitated memory recall, providing conclusive evidence of the existence of an episodic-like memory engram in the lateral entorhinal cortex.Together, these findings offer compelling evidence of the central role of the LEC in episodic-like memory processing and its integration into the broader episodic memory network.

La memoria episodica, quella straordinaria capacità di ricordare eventi ed esperienze specifiche avvenute in un particolare contesto, dipende dalla corteccia entorinale (EC), una struttura che funge da collegamento funzionale tra l’ippocampo e regioni sensoriali nel cervello. Tradizionalmente, si è sempre ritenuto che la corteccia entorinale laterale (LEC) e la sua controparte, la corteccia entorinale mediale (MEC), svolgessero ruoli ben distinti nel trasmettere informazioni all’ippocampo. Si pensava, infatti, che la MEC fosse specializzata nel processare informazioni spaziali, mentre la LEC nel gestire i dettagli contestuali. Tuttavia, studi recenti hanno messo in dubbio questa visione semplicistica, sostenendo che la LEC possa avere un ruolo più diretto nell'integrare informazioni diverse per formare un'esperienza coerente ancor prima che tali informazioni raggiungano l'ippocampo.In questo studio, abbiamo indagato il coinvolgimento della corteccia entorinale nel processo di memoria simil-episodiche utilizzando il topo come modello animale e il test di riconoscimento oggetto-posizione-contesto (OPCRT) come paradigma comportamentale consolidato per lo studio della memoria simil-episodica nei roditori. Per identificare un collegamento tra l'attivazione della corteccia entorinale e il processo di memoria, abbiamo utilizzato la proteina c-fos come marcatore dell'attività neuronale e ne abbiamo osservato i cambiamenti nei livelli di espressione nell'EC dopo l'esecuzione dell'OPCRT. Abbiamo osservato che i topi sottoposti al test OPCRT possedevano un numero maggiore di cellule c-fos-positive nel LEC rispetto ai topi di controllo rimasti all’interno delle loro gabbie. In particolare, abbiamo osservato che l'aumento della marcatura per c-fos era presente esclusivamente nella LEC e non in altre regioni corticali come la MEC o la corteccia visiva primaria (V1), supportando fortemente l'idea del coinvolgimento specifico del LEC nel processo di memoria simil-episodica.Inoltre, abbiamo individuato cambiamenti nella plasticità sinaptica nel circuito LEC. Utilizzando registrazioni di potenziale post-sinaptico eccitatorio di campo (fEPSP) in fettine cerebrali contenenti l'EC, abbiamo scoperto che i topi esposti all'OPCRT mostravano una significativa riduzione della potenziamento a lungo termine (LTP) negli strati superficiali della LEC 12 ore dopo l'acquisizione della memoria. Inoltre, la diminuzione della LTP era specifica per il gruppo OPCRT e assente negli animali di controllo, ed era associata a un aumento della trasmissione sinaptica basale. Questi cambiamenti erano reversibili e tornavano a livelli di controllo 48 ore dopo l'esecuzione del compito, quando i topi non potevano più richiamare il ricordo, suggerendo che un'elevata trasmissione sinaptica possa svolgere un ruolo cruciale nel richiamo della memoria episodica.Infine, abbiamo condotto manipolazioni chemogenetiche dei neuroni coinvolti nell’apprendimento di una specifica memoria nella LEC, ovvero i neuroni attivati durante la fase di apprendimento del paradigma. I risultati hanno dimostrato che l'inibizione di tali neuroni del LEC è in grado di compromettere le prestazioni dei topi nel test di richiamo della memoria, mentre la loro attivazione è in grado di facilitare il richiamo della memoria stessa, fornendo prove conclusive dell'esistenza di un engramma di memoria simil-episodica nella corteccia entorinale laterale.Insieme, queste scoperte offrono prove convincenti del ruolo centrale della LEC nel processo di apprendimento di memorie simil-episodiche e nella loro integrazione nella più ampia rete di memorie episodiche.